Questo articolo è stato tradotto dal tedesco allo spagnolo e dallo spagnolo all'italiano da traduttori non professionisti. Scusate quindi eventuali errori di definizione di termini medici o di forma.

E' in nostra opinione un articolo molto importante perché permette di aprire una discussione sul fatto che quello che viene presentato come distruzione del sistema immunitario da parte dell' ”HIV”, viene qui descritto come un comportamento cellulare in condizioni di estremo stress, già studiato e conosciuto. Ne deriva che i test non solo sarebbero inutili in quanto le proteine o il DNA rilevati non avrebbero origine virale ma endogena, ma anche estremamente dannosi perché un risultato positivo aumenta enormemente due dei fattori di stress, quello psicologico e quasi sempre quello tossico, per i farmaci somministrati a volte anche come preventivi (antiretrovirali, antibiotici, sulfamidici che presi per lunghi periodi provocano danni permanenti al DNA mitocondriale).

Il defunto dottor Hassig era immunologo, è stato consigliere dell'OMS e direttore del programma di raccolta e distribuzione del sangue per la Croce Rossa svizzera.

Quando è andato in pensione ha continuato a fare ricerca nello 'Study Group on Nutrition and lmmunity' che era un gruppo indipendente e quindi libero nelle sue investigazioni.

Il dottor Kremer si occupa da trent'anni di tossicodipendenza e di malattie correlate. E' stato per otto anni delegato del governo per la politica sanitaria in materia di droghe nelle cinque province del sud della Germania. Si è licenziato per divergenze sull'uso del metadone e sulla terapia adoperata nell'AIDS.

 

Patogenesi dell’immunosoppressione nelle malattie ipercataboliche

(AIDS, sepsi, sindrome da shock tossico, PCM)

A. Hassig, H. Kremer, Liang Wen-Xi, K. Stampli

La funzione del sistema immunitario è quella di preservare l’individualità geneticamente determinata dell'organismo. L’essere umano è composto da circa 1014 cellule. Il turnover cellulare giornaliero dovuto ai processi di mitosi e di distruzione, coinvolge pressoché 1012 cellule (1). Il compito del sistema immunitario, in primo luogo, consiste nell’eliminazione costante dei residui cellulari e, in secondo luogo, nell’eliminazione delle strutture organiche estranee all’organismo. Secondo un paradigma che è attualmente valido, il compito del sistema immunitario dovrebbe consistere nel limitarsi all'eliminazione delle strutture "not self" (non proprie) estranee all’organismo, e lasciare intatte le strutture proprie. Secondo noi la funzione fisiologica fondamentale del sistema immunitario è, per la precisione, quella di decontaminare costantemente le strutture "altered-self' (proprie alterate). Al contrario, l’eliminazione di strutture esogene non proprie deve essere ritenuta una funzione eventuale del sistema immunitario che avviene solo nei casi di necessità. L’eliminazione delle strutture "altered-self' è il compito, principalmente, delle cellule citotossiche T che si differenziano nel timo, mentre l'eliminazione delle strutture esogene non proprie è compito delle cellule B, che hanno origine nel midollo osseo e nel tessuto linfatico associato alle mucose (MALT), e che rilasciano anticorpi umorali (2).

Il concetto di stress, introdotto negli anni '30 da W. B. Cannon e H. Selye, comprende tutte le aggressioni ambientali che inducono lo spostamento unidirezionale delle reazioni metaboliche verso il catabolismo. Per quanto riguarda le cause scatenanti dello stress, bisogna differenziare fra cause psichiche, tossiche, infettive, traumatìche e nutritive. Affinché il fenomeno dello spostamento del metabolismo verso uno stato catabolico riesca a stabilirsi, ci vuole la somma di queste cause scatenanti. Le reazioni da stress del tipo "fight or flight" (lotta o fuga) che si producono solo occasionalmente e durante un tempo limitato hanno un effetto pratico pieno di senso e, spesso, risultano indispensabili per la sopravvivenza. Al contrario, le reazioni da stress mantenute nel tempo sono patogene (2).

Lo spostamento nelle reazioni metaboliche verso il catabolismo indotto dallo stress dipende dall'attivazione dell'asse neuro endocrino dello stress: ipotalamo-ipofisario-surrenale.

Lo spostamento metabolico endocrino è accoppiato all'attivazione ortosimpatica del sistema neurovegetativo. L’aumento nel rilascio dell’adrenalina da parte della zona midollare dei surreni e della noradrenalina nelle terminazioni nervose simpatiche, provoca una centralizzazione metabolica diretta verso l'apporto di fonti di energia rapidamente disponibili, concretamente di glucosio, che servirà a soddisfare il fabbisogno del muscolo quando si trovera’ in una situazione di "lotta o fuga". I glicocorticoidi formati nelle surrenali hanno il compito di controllare l’iperattivazione dell'asse neuroendocrino dello stress che potrebbe essere pericoloso per la vita. L’aumento nella quantità di cortisone, insieme alla diminuzione proporzionale del diidroepiandrosterone (DHEA), causa una riduzione delle reazioni cellulari immunitarie associate alle cellule T. Questa riduzione è associata ad un’attivazione delle reazioni immunitarie umorali associate alle cellule B (2).

Regolazione neuroendocrina del profilo nelle citochine Th-1/ Th- 2 dei linfociti CD4

Il comportamento sopramenzionato che va in senso inverso per quanto riguarda le reazioni immunitarie cellulari e umorali, è esposto nello studio di T.R. Mosmann e R.L. Coffman sulla configurazione citochinica reversibile dei linfociti CD4 (3). Questi autori dimostrarono che nelle cellule CD4 potevano essere differenziati due gruppi cellulari denominati cellule Th1 e Th2. Le cellule Th1 rilasciano principalmente l’IL-2, IL-12 e l’IFNgamma, che stimolano le reazioni immunitarie cellulari. Le cellule Th2 rilasciano principalmente l’IL-4, l’IL-6 e l’IL-10, che stimolano le reazioni immunitarie umorali. Durante l'ultimo anno è stata ampliata considerevolmente la ricerca sulla diversità funzionale delle cellule CD4. Però la sua relazione con il metabolismo anabolico e catabolico è stata studiata solo in maniera parziale (4, 5). Gli interventi chirurgici costituiscono esempi idonei per lo studio dello stress di durata limitata, temporanea, specialmente per quanto riguarda lo spostamento dell' equilibrio della capacità immunitaria nelle cellule T e B. Nel suo classico lavoro del 1953 sul decorso clinico delle reazioni da stress postoperatorio, F. D. Moore differenzia quattro fasi nel recupero e cura dopo gli interventi chirurgici (6):

Fase   I       Fase surrenale-corticoidea

Fase   II      Fase di ritiro dei corticoidi

Fase   III     Fase anabolica spontanea

Fase   IV    Fase fat-gain (di recupero del peso)

La reazione surrenale-corticoidea corrisponde alla reazione in fase acuta, accompagnata da un’attivazione endocrina dell'ortosimpatico e dal rilascio di adrenalina e noradrenalina, seguita da ipercorticoidismo. L’aggiustamento catabolico del metabolismo è associato al rilascio di proteinasi da parte dei sistemi umorali: coagulazione, fibrinolisi, complemento e calicreina/chinina, che sono dei potenti stimolatori delle cellule infiammatorie primarie chiamate granulociti e monociti/macrofagi che a loro volta rilasciano proteasi, citochine attive nell'infiammazione ed i radicali O3 e NO (7). I linfociti, essendo cellule secondarie nell'infiammazione, emigrano in gran numero dai noduli linfatici verso lo spazio intravasale, dove la loro azione di distruzione e di ricostruzione aumenta in maniera notevole. Durante la fase di distruzione si attivano le nucleasi e le proteasi intracellulari che scompongono il contenuto delle cellule in frammenti di DNA, RNA e in proteine, che raggiungono lo spazio extracellulare durante la disintegrazione della cellula. I linfociti attivati rilasciano le linfochine in quantità considerevoli, per la precizione l’IFNy, che a sua volta attiva i macrofagi per ricavare una maggiore quantità di radicali O3 e di NO, oltre ai mediatori dell'infiammazione, per la precizione l’IL-1 ed il TFNa. Il livello di cortisone, che e’ in aumento in questa fase, insieme alla riduzione del DHEA, limita la diffusione dell’infiammazione durante questo stato di stress ossidativo. Il cortisone causa un’inibizione permanente delle linfochine attive nell’infiammazione, l’IL-2 e l’IFNy (8).

La fase di ritiro del corticoide configura il passaggio dalla riserva metabolica del catabolismo ad uno stato di equilibrio catabolico-anabolico. Nel caso in cui c’è la diminuzione del livello di cortisone, è imprescindibile che la riduzione dell'infìammazione causata dal cortisone venga progressivamente neutralizzata dalle citochine inibitrici dell'infiammazione. Questo avviene attraverso il cambiamento momentaneo nel profilo delle citochine nei linfociti CD4, e cioè,  da Th1 a Th2, con la conseguente attivazione dell’IL-4 e l’IL-10, cio’ che a sua volta provoca l’attivazione generalizzata delle cellule B associata ad una ipergammaglobulinemia. Inoltre, il cortisone impedisce ai fibroblasti di portare avanti la formazione anabolica (sintesi) dei componenti extracellulari della matrice, come il collageno ed i glucosamminoglicani (GAG). Ma il cambiamento nel profilo delle citochine da Th1 a Th2 arreca l’aumento nella formazione della matrice. In questo processo cio’ che è fondamentale è l'aumento nella formazione dei GAG che, aggiunti al microcalice delle superfici cellulari come antagonisti inibitori del cortisone, svolgono un ruolo molto importante nel mantenimento dell'equilibrio anabolico-catabolico. Il decorso del processo metabolico nella fase di recupero dopo gli interventi chirurgici, esposto nel lavoro di F. D. Moore, è stato recentemente confermato da D. Decker e coll., per quanto riguarda lo spostamento temporaneo nel profilo delle citochine da Th1 a Th2 nelle colecistectomie (9).

Situazione in cui avviene lo spostamento, mantenuto costante, nel profilo delle citochine nelle cellule CD4 da Th1 a Th2

Secondo quello che è stato esposto finora, questi processi sono spostamenti metabolici catabolici condizionati da un ipercortisolismo e sono caratterizzati dall’attivazione continua delle cellule B e dall’ipergammaglobulinemia.

Questi stati sono caratteristici dei processi autoimmunitari latenti o manifesti (10).

Come già è stato detto all’inizio, il compito fisiologico principale delle cellule T citotossiche, è quello di sbarazzarsi dalle strutture “self-alterate”, ossia dai residui cellulari. Questo avviene perché i linfociti T invadono l’organismo costantemente. Il numero totale di funzioni specifiche delle proteine della superficie cellulare ammonta a circa 109. Questa polifunzionalità dei linfociti impedisce che avvenga l’attivazione generalizzata del sistema immunitario di tipo infiammatorio durante il processo di eliminazione dei residui delle distruzione cellulari.

Come abbiamo mostrato nel nostro lavoro sul virus dell’epatite e dell’AIDS trasmessi per via parentale [quando è stato scritto questo documento, H. Hassig e H. Kremer non conoscevano ancora a S. Lanka ed il suo articolo “HIV realtà o invenzione?” che sostiene che questo virus non è stato mai isolato e che le proteine ed il DNA che gli vengono attribuiti sono in realtà delle particelle endogene. Loro poi hanno cominciato a lavorare nello stesso gruppo di ricerca e hanno concordato su questa tesi. ndt.) i virus portatori di capside si proteggono dall’eliminazione immunitaria da parte dell’organismo dell’ospite mediante la formazione di strutture cellulari proprie dell’organismo dentro i loro capsidi (12). In questo modo il sistema immunitario dell’ospite non riesce ad eliminare questi virus e la sua lotta si riduce alle reazioni immunitarie. L’oligospecificità di queste reazioni immunitarie verso strutture cellulari proprie dell’organismo insieme all’auto specificità unitaria alterata scatena reazioni infiammatorie sistemiche (cioè, generali).

Secondo quanto sopra citato, dovremmo fare delle distinzioni fra le reazioni autoimmuni polispecifiche, cioè, fisiologiche (normali) e reazioni autoimmuni oligospecifiche, cioè, patologiche. La prevenzione ed il trattamento di queste ultime si riduce a ricondurre verso l’eliminazione fisiologica le strutture proprie (self) alterate attraverso la soppressione del ipercortisolismo, mediante il potenziamento dei meccanismi metabolici anabolici. Nelle malattie autoimmunitarie indotte dai virus la chemioterapia antivirale risulta inefficace perché non consente di eliminare totalmente i microorganismi dall’organismo. Il massimo che si riesce ad ottenere è il ritorno ad uno stato da portatore asintomatico (come avviene, ad esempio, nell’epatite) (13).

L’ipercortisolismo costante che avviene di seguito allo spostamento nel profilo delle citochine nelle cellule CD4 verso le Th2 è ampiamente associato alla diminuzione selettiva di queste cellule, mentre il numero delle cellule CD8 rimane costante. Come ha dimostrato A. S. Fauci negli studi molto approfonditi, questo processo avviene perché un elevato livello ematico di cortisone provoca la migrazione di una parte delle cellule CD4 verso il midollo osseo attivando in questa maniera le cellule B. Nel momento in cui avviene la normalizzazione del livello di cortisone, queste cellule tornano al sangue circolante. La teoria da lui sviluppata in seguito secondo cui la diminuzione selettiva delle cellule CD4 è collegata alla loro distruzione da parte del virus HIV risulta insostenibile (14). Inoltre, un indizio importante di ipercortisolismo è la perdita delle reazioni cutanee ritardate quando la configurazione delle citochinine viene mantenuta. Queste reazioni sono fortemente collegate al profilo Th1 accompagnato dalle proprie citochine attive nell’infiammazione (3).

Malattie ipercataboliche nel caso in cui l'effetto inibitore del cortisone viene annullato da uno stato di stress esagerato.

Secondo le spiegazioni offerte finora, lo spostamento Th1-Th2 nel profilo delle citochine nelle cellule CD4 serve per aiutare a normalizzare l'ipercortisolismo indotto dallo stress. Ma in condizioni di stress esagerato, la capacità antiinfiammatoria del cortisone viene oltrepassata, il che provoca una situazione di stress ipercatabolico, sistemico (generale), condizionata da un’esagerata attivazione delle proteasi umorali e da un aumento nella lìberazione delle proteasi e delle citochine attive nell’ infiammazione, e anche dei radicali O3 e NO derivati dai granulociti, dai macrofagi e dai linfociti. In questo processo l'incremento dell’IFNy rilasciato dai linfociti attivati gioca un ruolo dominante (15, 16 ). Gli stati patologici ipercatabolici più importanti sono l’AIDS, la sepsi, e la sindrome da shock tossico come la malnutrizione dovuta alla mancanza di proteine e di calorie (Protein Calorie Malnutrition, NAIDS= Nutritional AIDS, Kwashiarkor,  Marasma).

L’ incremento nel rilascio dell’IFNy nei linfociti attivati causa un aumento corrispondente nell’esocitosi (cioe’, nel rilascio) della nepterina e della ferritina nei macrofagi (17, 18). La diminuzione selettiva nei linfociti CD4 e l'aumento nei livelli ematici della nepterina e della ferritina, sono indicativi dell’attività che avviene nei linfociti e nei macrofagi.

Una delle caratteristiche dello stato ipercatabolico è, oltre l'attivazione che avviene nei batteri latenti infettivi e opportunisti, la sensibilità nei confronti dei saprofiti. Nell'AIDS e nel Protein Calorie Malnutrition la polmonite da Pneumocystis Carinii (PCP) svolge una funzione importante. Recentemente è stato confermato che questi microorganismi non possono essere inclusi nel gruppo dei protozoi opportunisti, come si credeva da molto tempo. Difatti si tratta di un fungo ubiquitario (19).

L’AIDS e la Protein Calorie Malnutrition sono malattie in cui la somma delle influenze da stress portano lentamente l'organismo ad uno stato di ipercatabolismo irreversibile. Nell'AIDS una componente molto importante sarebbe lo stress psichico provocato dalla sentenza di morte pronosticata dal medico dopo un risultato di sieropositivita’ nei test. A questo stress psichico bisogna aggiungere, nei gruppi a rischio, lo stress infettivo dovuto ad epatiti B e C. Bisogna poi considerare lo stress tossico dovuto al consumo di droghe (oppiacei, popper, ecc.). Nella degenerazione che porta alla morte è molto importante il ruolo che gioca il trattamento di lunga durata con gli analoghi dei nucleosidi e con gli inibitori dell'acido folico (AZT, Ddi, ecc., Bactrim, antibiotici. ndt), sostanze che nei mitocondri impediscono in maniera drastica che l'ATP venga reso disponibile come fonte energetica per tutte le reazioni metaboliche (20). Nei bambini del terzo mondo affetti dallo kwashiorkor, il fattore più importante è lo stress dovuto alla malnutrizione. La maggioranza di questi bambini muore a causa della PCP e della tubercolosi miliare anergica (21).

Nella sepsi e nella sindrome tossica dovuta a politraumatismi, ad ustioni oppure ad importanti interventi chirurgici, questi sintomi compaiono pochi giorni dopo la loro comparsa. In questi casi giocano un ruolo molto importanti le intossicazioni da tossine lipopolisaccaridiche dei batteri gram negativi. Nella quarta parte dei casi l’intossicazione è dovuta alle tossine dei batteri gram positivi, per la precisione degli stafílococchi. Il decorso della malattia puo’ essere controllato attraverso l’attivazione delle proteasi dei sistemi umorali che, da parte loro, scatenano il rilascio delle proteasi, delle citochine infiammatorie e dei radicali O3 e NO nei granulociti e macrofagi (7). Anche i linfociti vengono attivati. La loro attività di distruzione e ricostruzione cellulare aumenta in modo massiccio. Attraverso l’aumento nella liberazione dell’IFNy viene rinforzata l’attività di exocitosi nei macrofagi. In questo gruppo di stati ipercatabolici viene rapidamente oltrepassato il 'punto di non ritorno" per cui la loro evoluzione mortale è inevitabile. Fino ad ora le strategie terapeutiche si limitavano all’eliminazione delle tossine batteriche ed alla neutralizzazione dell'aumento degli anticorpi antagonisti monoclonali. Nonostante gli sforzi intensi, i risultati ottenuti con questo metodo non sono stati soddisfacenti. Oggi quel che sembra più adatto è l’inibizione generale efficace dell’attività delle proteasi (cio’ che non avviene attraverso gli inibitori delle proteasi sintetici che vengono adoperati di recente. In un altro articolo H. Hassig spiega perché è contrario al loro uso. n.d.t.). La somministrazione precoce di alte dosi di immunoglobulina III ha mostrato i primi risultati. Noi crediamo che la cosa più adeguata per raggiungere la diminuzione stabile negli effetti letali di questi stati patologici tanto frequenti e pericolosi per la vita, è il trattamento con alte dosi di gammaglobulina per via intravenosa. Crediamo che nella sepsi e nella sindrome da shock tossico che compaiono negli interventi chirurgici degli incidenti, sarebbe più adeguato lavorare intensivamente sulle gammaglobuline, l'attivazione delle proteasi seriche ed il rilascio delle proteasi nei fagociti.

Prevenzione e trattamento degli stati patologici ipercatabolici

Nell'AIDS inizia la prevenzione che porta a dei risultati positivi in tutte quelle malattie che mostrano uno spostamento costante nel profilo CD4 delle citochine.

Quindi è importante opporre un contrappeso anabolico all’attivazione catabolica del sistema immunitario. Questo avviene con buoni risultati se viene aumentata la formazione della matrice extracellulare da parte dei fibroblasti. Cio’ che svolge un ruolo molto importante è l’attivazione nella sintesi dei glicosamminoglicani (GAG) (eparine, eparinoidi) attraverso l'aumento dei frammenti dei GAG nella matrice extracellulare. E' stato dimostrato che la presenza degli eteropolisaccaridi nella cellula aumenta la sintesi dei GAG. I GAG si accumulano nel nucleo del glicocalice delle superfici cellulari, diminuiscono l'apporto di calcio ionizzato nell'interno della cellula ed inibiscono l'unione del cortisone ai suoi recettori intracellulari (26, 27). Il significato pratico e che si dovrebbe introdurre nella dieta l’estratto fresco di cartilagine, come il condroitinsolfato ed l’agar-agar di alghe marine.

Inoltre è indispensabile contrastare l’esocitosi aumentata dei radicali di O3 e di NO e dei mediatori delle infiammazioni nei macrofagi attivati. Questo si raggiunge attraverso gli antiossidanti vegetali, cioè, composti di flavonoidi e di tannini; questi polifenoli neutralizzano i radicali in eccesso e sequestrano l'eccesso di ferro sotto forma di ferritina, oltre a neutralizzare l'aumento nell’attività delle proteasi in condizioni cataboliche (28). E' molto importante comprendere che i molteplici antiossidanti contenuti, ad esempio, nel farmaco tibetano PADMA 28 sono molto più efficaci delle vitamine antiossidanti E, C e betacarotene. Nella prevenzione dell'AIDS bisogna eliminare le cause dello stress ogni qualvolta è possibile, poiche’ è stato dimostrato che ai soggetti affetti dall’epatite, talmente diffusa nelle categorie a rischio, sarebbe meglio trattarli con antiossidanti come quelli che si trovano nel PADMA 28, affinche’ la malattia venga controllata e gli infettati riescano a vivere come portatori asintomatici dei virus (28).

Nella sepsi e nella sindrome tossica dovuta a politraumatismi, ad ustioni e agli interventi chirurgici rilevanti, secondo quanto esposto finora, si dovrebbe rimandare la parte più importante del trattamento di questi casi mediante la valutazione del loro beneficio. Noi crediamo che è molto importante il trattamento precoce con alte dosi di soluzione di gammaglobulina per via intravenosa.

Riassunto

Il compito del sistema immunitario consiste nell’eliminazione costante dei residui cellulari endogeni e nell’eliminazione, nei casi in cui c’è bisogno, degli organismi estranei. Per questo motivo crediamo che è importante completare il paradigma delle strutture "self" (proprie) e "not self” (estranee) a quello delle strutture "altered self" (strutture proprie alterate). Il concetto di stress, introdotto negli anni 30 da W. B. Cannon e H. Seyle, comprende le diverse aggressioni ambientali che provocano uno spostamento unidirezionale verso il catabolismo. Questo è dovuto all’attivazione dell'asse endocrino dello stress ipotalamo-ipofisi-surrenale e all'aumento nel rilascio delle catecolammine e dei glucocorticoidi. Questi ultimi, attraverso i mediatori dell’infiammazione dell’organismo stesso, controllano le reazioni acute che potrebbero costituire un pericolo per la vita. Lo spostamento nel profilo delle citochine nei linfociti CD4 da Th1 a Th2, ha come compito principale quello di assumere temporaneamente le funzioni antinfiammatorie del cortisone quando i livelli aumentati del cortisone retrocedono verso valori normali. Uno spostamento Th2 mantenuto costante significa uno stato di ipercortisolismo prolungato trovandosi in uno stato di autoimmunità. Quando, dovuto stress eccessivi, l’azione antinfiammatoria del cortisone viene oltrepassata, compaiono malattie ipercataboliche come l’AIDS, la Sepsi, la Sindrome da Shock Tossico e la Protein Calorie Malnutrition (NAIDS). Nella prevenzione e nel trattamento dell'AIDS e dell’NAIDS gli sforzi preventivi e terapeutici devono concentrarsi principalmente, oltre all’eliminazione delle cause dello stress, all’attivazione della formazione mesenchimale dei componenti anabolici della matrice, per la precisione, dei glicosamminoglicani (GAG) e alla neutralizzazione dei radicali di O3 e di NO, oltre ai mediatori dell’infiammazione rilasciati dai macrofagi superattivati mediante i polianioni ed i polifenoli. Nella sepsi e nella sindrome da shock tossico, crediamo che si puo’ raggiungere la diminuzione permanente della letalità di questo stato patologico mediante la somministrazione precoce di alte dosi di immunoglobuline per via endovenosa.

Per spedire una lettera agli autori, rivolgersi a:

Prof.Dr.med. A.Hassig, Prof.Dr.med. liang Wen-Xi, Dr.med. K.Stampli Studiengruppe Ernahrung und lmmunitat Elisabethenstrasse 51

CH- 3014 BERN SvizzeraDrmed; H.Kremer Metzendorfenveg 36

D- 21224 Rosengarten-Totensen Germania

 

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